On peut déjà en savoir un brin sur l'histoire, c'est bien une suite directe à Bioshock 2 dans le fait que quelque soit la fin, il semble que les petites soeurs ne soient plus assez nombreuses à Rapture, et un (des ?) Protecteurs enlèvent des petites filles toutes âgées de 7 ans, peut-être pour devenir à leur tour des petites soeurs, l'Adam se raréfiant.
Le héros pourrait être un des parents partant chercher sa fille, et/ou quelqu'un enquêtant sur ces disparitions au vue du tableau.