Hmm, normalement, Windows Forms gère "correctement" la mise à l'échelle. C'est un peu horrible pour certains composants (ToolStrip & co.) qui ne sont pas réellement natifs, mais pour le reste ça se fait plutôt bien. (On verra en temps voulu pour les détails)

À la base, le designer Windows Forms était basé sur une grille, mais depuis une éternité maintenant, tu as les SnapLines qui te permettent de positionner correctement les éléments sans avoir à te soucier de leur taille ou position exacte. Du coup c'est au pixel près oui, mais tu n'a que rarement à regarder le positionnement au pixel de tes éléments

PS: Sinon tu as toujours WPF mais c'est carrément une autre paire de manches. (Un tas de trucs qui étaient compliqués avec Windows Forms deviennent très simples, et réciproquement )

Et non, lire les guidelines n'est pas une obligation (je ne les ai jamais lues en entier, perso) mais ça peut te guider dans certains cas un peu complexes. Pour le reste, s'inspirer de ce que fournit nativement le système d'exploitation est souvent une bonne façon de procéder. (OK, avec Windows 10, ça devient difficile…)
De manière générale, c'est assez difficile d'arbitrer les choix d'UI. Quand tu peux, c'est bien de coller à l'usage, mais parfois l'usage semble un peu pourri dans ton cas particulier, et là il faut chercher l'inspiration ailleurs, voire créer un truc toi-même; et dans ce cas, c'est difficile de déterminer objectivement ce que vaut ton truc par rapport au reste.